محققان دانشگاه پزشکی کارولینای جنوبی (MUSC) کشف کرده‌اند که استفاده از thioredoxin – یک آنتی‌اکسیدان طبیعی برای تثبیت سلولهای T در سیستم ایمنی بدن – ممکن است یک گام بزرگ در جهت بهبود درمان‌های سیستم ایمنی مانند درمان سلولهای AST و پیوند سلولهای بنیادی خونساز (HSCT) باشد.
این مطالعات توسط موسسه ملی سلامت تحت نظر Shikhar Mehrotra انجام شده که نتیجه این تحقیقات در Biological Chemistry و Clinical Investigation منتشر شده است. اولین مطالعه ای که توسط Shikhar Mehrotra انجام شد در ماه نوامبر سال 2018 تحت عنوان “تيرودوکسين-1 فنوتيپ ايمني و متابوليک سلول‌هاي T آنتی‌تومور را بهبود مي بخشد” منتشر شد.
دومین مورد در ماه می سال جاری و تحت عنوان “Thioredoxin-1 confines T cell alloresponse and pathogenicity in graft-versus-host disease.” منتشر شد.
تیم محققان توضیح دادند که ACT نوعی از درمان ایمنی است که در سرطان‌های مربوط به سلولهای T کاربرد دارد که در این نوع درمان، سلولهای T خود را ویرایش می‌کنند تا بتوانند نشانگرهای خاصی از سرطان را به هم متصل کنند و سلولهای سرطانی را هدف قرار دهند تا آن‌ها را به طور انتخابی بکشند و سلولهای سالم مورد حمله سیستم ایمنی قرار نگیرد. برای این منظور، سلولهای T بیمار از بدن خارج می‌شود و برای تشخیص نشانگرهای سرطانی خاص قبل از بازگشت به بیمار به شکل ACT طراحی می‌شوند. این نوع درمان در لوسمی و لنفوم‌ها کاربرد داشته و با این حال، سلولهای تجمع یافته هنوز طول عمر کوتاهی دارند و اغلب از بین می‌روند و موجب سرطان می‌شوند.
یکی دیگر از رایج‌ترین روش‌های ایمن سازی، HSCT است که در آن سلولهای بنیادی اهداکننده به بیمار تزریق می‌شوند. این سلولهای بنیادی به شکل سلولهای ایمنی بدن تبدیل شده که می‌توانند از سرطان جلوگیری کنند . HSCT روش بسیار پیچیده است و سلولهای اهدا کننده قادر به تشخیص سلولهای بیمار نیستند و به جای سلولهای سرطانی به سلولهای سالم میزبان حمله می‌کنند .
این مطالعه جدید نشان داده است که آنتی‌اکسیدان thioredoxin قادر به افزایش طول عمر سلولهای T گیرنده با خنثی کردن مولکول‌های اکسیژن فعال(ROS) است. محققان توضیح دادند این مسئله مهم‌ترین مشکل در ACT را حل می‌کند که در آن طول عمر کوتاه سلولهای T یکی از مشکلات اصلی بوده است.
سرطان‌ها و تومورها اغلب سطح بسیار بالایی از ROS در اطراف خود دارند که منجر به آسیب و مرگ سلول می‌شود. درمان سلولهایT تومور با thioredoxin نوترکیب، قبل از انتقال به پذیرنده، ظرفیت آنتی‌اکسیدان بالا را تحمیل می‌کند. هم‌چنین این سلول‌ها به صورت متابولیکی برای جلوگیری از رقابت مواد مغذی با تومور برنامه ریزی شده است که در نتیجه کنترل تومور را بهتر می‌کند. بیان thioredoxin در انسان‌ها و موش‌ها 90 درصد به طور یکسان است و به همین دلیل مدل‌های موش برای این آزمایش مناسب هستند.
برای مطالعه ، یک سویه ویژه‌ای از موش‌هایی که می‌توانند thioredoxin بیشتری تولید کنند ، انتخاب شدند. در این موش‌ها عمر طولانی‌تری از سلولهای T وجود دارد و بنابراین فعالیت ضد تومور نیز بیشتر است. به عنوان یک گام بعدی، در حال حاضر سلولهای گیرنده T را به گونه‌‌ای تغییر داده و طراحی کرده‌اند تا بتوانند thioredoxin را بیش از حد بیان کنند در نتیجه این سلولهای T اثرات ضدتومور بیشتری نشان دادند.
محققان بر روی بیان thioredoxin در سلولهای اهداکننده T و HSCT و با استفاده از مدل‌های موش مطالعه کردند و به بررسی این‌که طول عمر در میان سلولهای اهداکننده T به چه شکل است، پرداختند. هنگامی‌که بیان thioredoxin در این سلولهای اهداکننده افزایش یافت، کاهش ROS در آن‌ها وجود داشت. این بدان معنی است که این سلولهای اهداکننده کمتر احتمال حمله به سلولهای سالم فرد بیمار را دارند و بنابراین از شروع GVHD جلوگیری می‌شود. thioredoxin یک محصول طبیعی بدون سمیت است که از آن برای تثبیت فعال‌سازی سلولهای T در جهت کاهش بیماری پروستات استفاده می‌شود، هم‌چنین اثر ضدتومور را نیز حفظ می‌کند.
کاهش بیان CD98 در سلولهای T با thioredoxin بیشتر رخ می‌دهد . CD98 یک اسید آمینه اسیدی است که در سلولهای T فعال دیده می‌شود. هنگامی که سطح CD98 سقوط می‌کند، جذب گلوتامین کمتری از سلولهای T وجود دارد و احتمال GVHD کاهش می‌یابد.
منابع:
Chakraborty, P., Chatterjee, S., Kesarwani, P., Thyagarajan, K., Iamsawat, S., Dalheim, A., Nguyen, H., Selvam, S.P., Nasarre, P., Scurti, G. and Hardiman, G., 2019. Thioredoxin-1 improves the immunometabolic phenotype of antitumor T cells. Journal of Biological Chemistry, 294(23), pp.9198-9212.
Sofi, M.H., Wu, Y., Schutt, S.D., Dai, M., Daenthanasanmak, A., Voss, J.H., Nguyen, H., Bastian, D., Iamsawat, S., Selvam, S.P. and Liu, C., 2019. Thioredoxin-1 confines T cell alloresponse and pathogenicity in graft-versus-host disease. The Journal of clinical investigation.
