گلوتاتیون ردوکتاز در کاهش آلزایمر

گلوتاتیون ردوکتاز (GR) یک آنزیم آنتی‌اکسیدانی حیاتی است که مسئول حفظ مولکول آنتی اکسیدان GSH است. شایع ترین آنتی اکسیدان در مغز، گلوتاتیون، در غلظت‌های میلی‌مول در بسیاری از سلول‌ها یافت می‌شود. گلوتاتیون ردوکتاز نقش مهمی در تنظیم ژن دارد، حفظ میزان بالای نسبت GSH / GSSG، انتقال سیگنال داخل سلولی، پاکسازی رادیکال‌های آزاد و گونه‌های واکنش‌پذیر اکسیژن و حفظ وضعیت ردوکس در گونه‌های درون سلولی و یک آنزیم مهم در سلول است. در شرایط عادی، گلوتاتیون بیشتر در فرم کاهش‌یافته (GSH) وجود‌ دارد، با این‌حال ممکن است به سرعت GSSG به عنوان پاسخ به اکسیداتیو اکسید شود (پاسخ استرس به منظور محافظت از اجزای سلولی و سلول). همچنین، گلوتاتیون ردوکتاز  GSSGرا به GSH کاهش می‌دهد که اینکار توسط NADPH انجام می‌گیردو نسبت داخل سلولی گلوتاتیون اکسیدشده به گلوتاتیون کاهش‌یافته ( GSH / GSSG ) بالاباقی می‌ماند. باتوجه به عملکرد کلیدی GSH در فرآیندهای سلولی متعدد، سطح GSH و نسبت آن به گلوتاتیون اکسیدشده به بسیاری از بیماری‌های انسانی مانند سرطان، بیماری‌های قلبی عروقی، دیابت، ایدز و آلزایمر مرتبط هستند. GSH نیز برای سم زدایی از هِم خون مورد استفاده قرار می‌گیرد و افزایش مقدار GSH داخل سلولی مسئول توسعه مقاومت به کلروکولین است. اثرات ضد مالاریای برخی از مولکول‌های شیمیایی به مهار GR آن‌ها منجر می‌شود، بنابراین انتظار می‌رود مهارکننده‌های این آنزیم برای درمان مالاریا امیدوارکننده باشند؛ که تحقیقات نشان می‌دهد مهارکننده‌های گلوتاتیون‌ردوکتاز دارای فعالیت ضد مالاریا و ضدسرطان هستند.

بیماری آلزایمر (AD) یک اختلال نوروژنیک وابسته به سن است که به طور پاتولوژیک با انباشت رسوبات پروتئین غیرطبیعی، از جمله پلاک‌های آمیلوئید خارج سلولی، انسدادهای داخل سلولی نوروفیبریلاسیون و از دست‌دادن اتصالات سیناپسی در مناطق انتخابی مغز مشخص می‌شود. در شرایط عادی، استرس اکسیداتیو با ترکیبات آنتی‌اکسیدانی اندوژنز و آنزیم‌های داخل سلول مبارزه می‌کنند. با این‌حال، مغز به علت سطوح بالای چربی‌های اشباع‌نشده، اکسیژن، یون‌های فلز باز آلی و سیستم‌های آنتی‌اکسیدانی نسبتا ضعیف، آسیب‌پذیراست.  استرس اکسیداتیو نیز در مغز AD توسط سطوح مشخص شده پروتئین، چربی، DNA و اکسیداسیون RNA، اختلال عملکرد نورونی و مرگ‌ومیر دیده می‌شود. در نتیجه، یکی از راه‌های تقویت دفاع در مغز، کمک به سیستم دفاع آنتی‌اکسیدانی به خصوص گلوتاتیون اندوژنز (GSH) و آنزیم مرتبط با گلوتاتیون است.

استرس اکسیداتیو با شروع و پیشرفت اختلالات شناختی خفیف (MCI) و بیماری آلزایمر همراه است. فشار خون اکسیداتیو مغز و پلاسمای مغز و اعصاب AD و MCI به عنوان شاخصی از اکسیداسیون پروتئین، پراکسیداسیون لیپید، تشکیل رادیکال آزاد، اکسیداسیون DNA و کاهش آنتی‌اکسیدان‌ها است. فراوان‌ترین آنتی‌اکسیدان اندوژنز، گلوتاتیون، نقش مهمی در مبارزه با استرس اکسیداتیو ایفا می‌کند. نسبت اکسیدشده به کاهش گلوتاتیون به عنوان اندازه‌گیری شدت استرس اکسیداتیو مورد استفاده قرارمی‌گیرد. آنتی‌اکسیدان‌ها به‌عنوان روشی برای کاهش سرعت پیشرفت AD در نظر گرفته‌شده‌اند.

 

 

منابع:

1. Kocaoğlu, E., Talaz, O., Çavdar, H., Şentürk, M., Supuran, C.T. and Ekinci, D., 2019. Determination of the inhibitory effects of N-methylpyrrole derivatives on glutathione reductase enzyme. Journal of enzyme inhibition and medicinal chemistry, 34(1), pp.51-54.
2. Pocernich, C.B. and Butterfield, D.A., 2012. Elevation of glutathione as a therapeutic strategy in Alzheimer disease. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease, 1822(5), pp.625-630