دسته: بیوتکنولوژی

نوشته شده در از

استرس اکسیداتیو و سرکوب تومور

مطالعه‌ی جدیدی در شماره فوریه مجله سرطان سلول ( Journal of Cancer Cell) منتشر شده است که نشان می‌دهد P38-آلفا  MAPK در حضور استرس اکسیداتیو فعال شده و باعث مهار تشکیل تومور می‌شود. این مطالعه رویکرد جدیدی را در مطالعه‌ی مکانیسم‌های خاصی که منجر به سرکوب سرطان می‌شوند، فراهم می‌سازد. شناسایی این مکانیسم‌ها برای توسعه داروهای ضد سرطان جدید مناسب خواهد بود.

P38-آلفا MAPK یک پروتئین نشانگر است که نقش مهمی در هماهنگی پاسخ‌های سلولی به استرس، از جمله استرس اکسیداتیو (که توسط افزایش تجمع گونه های اکسیژن فعال (ROS) در داخل سلول ایجاد می‌شود) دارد با این وجود هنوز مسیر‌ فعالیت P38-آلفا MAPK و مکانیسم‌های درگیر که در سرکوب سرطان نقش دارند به خوبی شناخته نشده‌اند. دکتر  نِبرادا از مرکز ملی سرطان اسپانیادر مادرید و همکارانش با مطالعه‌ی تغییرات بدخیمی که در سلول‌های موش های فاقد P38-آلفا نسبت به موش‌های گروه کنترل ایجاد شده بود به اهمیت مطالعه‌ی P38 -آلفا در سرکوب تومور پی بردند. کمبود P38-آلفا باعث افزایش تکثیرسلولی، مرگ سلولی از طریق آپوپتوز و افزایش تغییرات بدخیم در سلول می‌شوند. محققان مشاهده کردند که سطح ROS در سلول‌های فاقد P38-آلفا، نسبت به سلول‌های کنترل بسیار بالا است و علاوه بر این ، فعال شدن P38-آلفا در اثرROS در سلول‌های کنترل، آپوپتوز را تحریک می‌کند.در حالی که سلول‌های فاقد P38-آلفا به آپوپتوز ناشی از ROS مقاوم هستند. محققان یافته‌‌هایی به دست آوردند که از لحاظ بالینی بسیار اهمیت داشتند. آن‌ها با بررسی چند رده سلول سرطانی انسان مشاهده کردند که افزایش سطح ROS باپتانسیل تومورزایی در ارتباط هست. دانشمندان پیشنهاد می‌کنند که ممکن است سلول‌های سرطانی برای رهایی از سرکوب تومور، عملکرد P38-آلفا را از طریق کاهش حساسیت به استرس اکسیداتیو کم می‌کنند. در واقع بسیاری از سلول‌های تومور سبب افزایش بیان پروتیئن GST (پروتئین گلوتاتیون- اس- ترانسفراز) می‌شوند که این پروتیئن نیز مانع از فعال‌سازی P38-آلفا توسط ROs می‌گردد. بیان کاهش GST در سلول‌های سرطانی با افزایش فعالیت P38 -آلفا و آپوپتوز همراه است در حالی که افزایش بیان GST منجر به کاهش فعالیت P38 –آلفا، سطوح بالای ROS، و افزایش بدخیمی سلول‌های سرطانی می‌شود. روی هم رفته یافته‌ها نشان می‌دهد که P38-آلفا نقش مهمی در تنظیم منفی تشکیل تومور در پاسخ به انکوژن ناشی از ROS با تحریک آپوپتوز دارد و سلول‌های سرطانی ممکن است از این سیستم حفاظتی با جدا کردن ROS از P38-آلفا  فرار کنند! نتایج، مکانیسم‌های استفاده شده در مسیر‌های سرکوب تومور به وسیله‌ی سلول‌های سرطانی را نشان می‌دهد و پیشنهاد می‌کند که بازگرداندن فعالیت P38-آلفا ناشی از ROS برای مثال با هدف قرار دادن پروتیئن GST ممکن است یک راه درمانی بالقوه در سرکوب تومور باشد.

منبع :

Dolado et al.: “p38-alpha MAP kinase as a sensor of reactive oxygen species in tumorigenesis.” Publishing in Cancer Cell 11, 191-205, February 2007. DOI 10.1016/j.ccr.2006.12.013

 

نوشته شده در از

آنتی‌اکسیدان‌ها و هزار مسیر تاثیر بر سلول سرطانی

یک فرم جایگزین آنزیمی که در مسیر متابولیسم گلوکز دخیل است، سلول‌های سرطانی را از استرس‌اکسیداتیو محافظت می‌کند.

محققان با فعال کردن آنزیمی که در تجزیه گلوکز دخالت دارند، می‌توانند رشد سلول‌های سرطانی ریه را تسکین دهند و آسیب‌های تولید شده توسط گونه‌های فعال اکسیژن(ROS) تولید شده در متابولیسم طبیعی را کاهش دهند. این گونه‌های فعال اکسیژن می‌توانند باعث آسیب به سلول در غلظت‌های بالا شود. یافته‌های منتشر شده در Science Express می‌تواند در جهت تحت تاثیر قرار دادن درمان‌های سرطان مورد استفاده قرار گیرد و رشد تومور را به حداقل برساند.
Karen Vousden از مؤسسه تحقیقات سرطان گلاسکو، گفت: این مطالعه نشان می‌دهد که چگونه تومورها به طور طبیعی با افزایش استرس اکسیداتیو روبرو می‌شوند و راه را برای تبدیل این مکانیسم علیه سرطان فراهم می‌کند.

دانشمندان مدت‌هاست دریافته‌اند که سلول‌های سرطانی تمایل دارند فرم دیگری از آنزیم پیرووات کیناز (PKM1) داشته باشند که بخشی از مسیر گلیکولیزی است و گلوکز را به پیروات و ATP می‌شکند. بر خلاف PKM1 که سطح فعالیت آن‌ها ثابت است، فعالیت PKM2 می‌تواند بالا یا پایین باشد و فرم جایگزینی آنزیم در کمک به رشد سلول‌های تومور نقش مهمی ایفا می‌کند.
دانشمندان هم‌چنین با این واقعیت که سلول‌های سرطانی می‌توانند از آسیب به اجزای سلولی اصلی که به طور ناگهانی در نتیجه سطوح بالای ROS پایدار می‌باشند، تحریک شوند، سلول‌های سرطانی ROS بیشتری تولید می‌کنند، اما به طریقی از عواقب معمولی اجتناب می‌کنند. کار قبلی نشان داد که مسیر PKM2 در این مسیر آسیب اکسیداتیو نقش مهمی ایفا می‌کند.
Anastasiou و همکارانش خطوط سلولی سرطان ریه را با عوامل اکسیدکننده افزایش دادند و سطوح ROS و PKM2 را افزایش دادند اما متوجه شدند که این سلول‌ها فعالیت PKM2 را کاهش داده‌اند. از سوی دیگر، هنگامی که عامل‌های کاهش دهنده را اضافه می‌کنند تا سطوح ROS را کاهش دهند و اکسیداسیون PKM2 را معکوس کنند، فعالیت آنزیمی افزایش می‌یابد و این نشان می‌دهد که PKM2 به عنوان سنسور برای ROS عمل می‌کند.

سپس محققان فرم جهش PKM2 را ایجاد کردند که همچون PKM1 هم‌چنان به عنوان سطح “ROS” عمل می‌کند. سلول‌های سرطانی با فرم جهش PKM2 باعث آسیب بیشتر نسبت به کنترل سرطان‌ها شدند، که نشان می‌دهد توانایی سلول سرطانی برای کاهش فعالیت PKM2 در پاسخ به میزان ROS بالا نقش کلیدی در حفظ سلول‌ها از آسیب دارد. هم‌چنین محققان دریافتند که کاهش فعالیت PKM2 موجب می‌شود که سلول‌های سرطانی با بازسازی گلوتاتیون، یک مولکول خنثی کننده ROS، زنده بمانند.
آزمایش به گونه‌ای طراحی شد که سلول‌هایی با جهش اکسیداتیو PKM2 طراحی شده و به موش‌ها تزریق کرده و رشد آن‌ها را بررسی کردند. سلول‌های با فرم جهش‌یافته، تومورهای کوچک‌تر از همتایان نوع وحشی داشتند.

یافته‌های این پژوهش نشان می‌دهد که محققان ممکن است یک روز بتوانند PKM2 را فعال کنند تا سلول‌های سرطانی بیشتر به درمان‌های سرکوب کننده مانند شیمی‌درمانی و رادیوتراپی آسیب پذیر باشند.
هم‌چنین پرسش مهم این است که آیا می‌توان از مکانیزم‌هایی استفاده کرد که بتواند PKM2 را فعال کند؟ اگر بتوان PKM2 را فعال کرد، آیا می‌توان به عنوان درمان اصلی بیماری سرطان کاربرد داشته باشد؟

منابع:

Alexander, B.M., Wang, X.Z., Niemierko, A., Weaver, D.T., Mak, R.H., Roof, K.S., Fidias, P., Wain, J. and Choi, N.C., 2012. DNA repair biomarkers predict response to neoadjuvant chemoradiotherapy in esophageal cancer. International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics, 83(1), pp.164-171.

Zhao, C., Tang, Z., Chung, A.C.K., Wang, H. and Cai, Z., 2019. Metabolic perturbation, proliferation and reactive oxygen species jointly contribute to cytotoxicity of human breast cancer cell induced by tetrabromo and tetrachloro bisphenol A. Ecotoxicology and environmental safety, 170, pp.495-501.

نوشته شده در از

ژنوم میتوکندری و هسته‌ای به طور متقابل یکدیگر را تنظیم می‌کنند

براساس مطالعه جدیدی که در مجله Cell Metabolism منتشر شده است ، انتقال اطلاعات ژنتیکی حیاتی در داخل سلول، مخابره یک طرفه نیست. میتوکندری ساختارهایی است که درون سلول‌ها بیشتر برای تبدیل مواد مغذی به انرژی قابل استفاده، شناخته می‌شود.

بیشتر مواد ژنتیکی در هسته ساکن هستند و DNA بزرگترین ماده سلول است که الگوهای رمزگذاری شده را ارسال می‌کند و اعمال انجام شده در سلول را مشخص می‌کند.

میتوکندری‌ها هم‌چنین حاوی DNA هستند ،که همه از مادر به ارث رسیده‌اند ، و همانطور که مطالعه جدید نشان می‌دهد ، میتوکندری‌ها فقط دستوراتی از هسته دریافت نمی‌کنند بلکه خود نیز دستوراتی جهت کنترل سلول صادر می‌کنند.

دکتر چنگان دیوید‌لی ، نویسنده ارشد ، از دانشگاه کالیفرنیای جنوبی لس آنجلس ، مرکز جامع سرطان می‌گوید: “میتوکندری‌ها DNA  خود را دارند که احتمالاً از باکتری‌های باستانی که مدت‌ها قبل به سلول‌های‌ ما پیوسته‌اند ، منشا گرفته است. ما نمی‌دانستیم که DNA میتوکندری، پیام‌هایی را برای کنترل هسته رمزگذاری می‌کند.”

این یک کشف اساسی است که دو ژنوم، سلول را به عنوان یک سیستم ژنتیکی همزمان تکامل می‌بخشد و ممکن است تأثیر ماندگار برای طیف گسترده‌ای از زمینه‌های علمی و پزشکی داشته باشد.

وی افزود: “دانستن چگونگی ارتباط DNA درون سلول و DNA میتوکندری سخت می‌شود و محققان بیشتری را به درک هماهنگی ژن‌های رمزگذاری شده در هر دو ژنوم و نقش آن‌ها در پیری و بیماری‌ها سوق می‌دهد. یافته‌های ما قابل توجه است زیرا پیری باعث تجزیه سلول‌ها می‌شود و منجر به بیماری‌هایی مانند سرطان و آلزایمر می‌گردد.”

دکتر لی و همكاران آن‌ها با همكاری سلول‌های انسانی كشف كردند كه وقتی سلول در معرض استرس است و برای مواد مغذی گرسنه است ، MOTS-c ، پروتئین كمی رمزگذاری شده در DNA میتوكندری ، برای كنترل ژن‌ها در هسته، فعال می‌شود و كنترل ژن‌ها را فعال می‌كند. از جمله پاسخ آنتی‌اکسیدانی که در شرایط استرس اکسیداتیو توسط ژن‌های میتوکندری فعال می‌شود.

محققان گفتند: “دانستن نحوه عملکرد سلول‌ها می‌تواند منجر به درک بیشتر بیماری‌های مرتبط با سن و شاید درمان‌های جدید مبتنی بر میتوکندری، بر این اساس پایه‌گذاری شود.”

داروهای تجویزی امروزه براساس طرح كدگذاری شده در ژنوم هسته‌ای طراحی شده‌اند.

محققان به دنبال پیچیدگی کامل شبکه سلولی نبوده‌اند. اگر مثلاً تنها با نیمی از ژنوم خود با سرطان مبارزه‌ کنیم ، این تنها نیمی از راه‌حل خواهد بود. اکنون می‌توانیم با تمام مؤلفه‌های ژنتیکی خود با این بیماری‌ها مبارزه کنیم.

منابع:

Kim, K.H., Son, J.M., Benayoun, B.A. and Lee, C., 2018. The mitochondrial-encoded peptide MOTS-c translocates to the nucleus to regulate nuclear gene expression in response to metabolic stress. Cell metabolism, 28(3), pp.516-524.

نوشته شده در از

حسگرهای زیستی می‌توانند تولید اکسیدان را در موجودات زنده تشخیص دهند

گمان می‌رود که کلسیفیکاسیون شریانی و بیماری عروق کرونر قلب ، بیماری‌های عصبی مانند پارکینسون و آلزایمر ، سرطان و حتی روند پیری به خودی خود تا حدی در اثر استرس اکسیداتیو ایجاد شده یا تسریع شوند. استرس اکسیداتیو در بافت‌ها هنگامی ایجاد می‌شود که مقدار بیشتری از گونه‌های اکسیژن فعال (ROS) در سلول وجود داشته باشد. با این وجود ، تاکنون هیچ کس نتوانسته است به طور مستقیم تغییرات اکسیداتیو موجود در یک موجود زنده را مشاهده کند و مطمئناً چگونگی ارتباط آن‌ها با فرآیندهای بیماری مشخص نیست. فقط روش‌های نسبتاً نامشخص یا غیرمستقیمی برای تشخیص این‌که کدام فرآیندهای اکسیداتیو واقعاً در یک ارگانیسم اتفاق می‌افتند، وجود دارد.

برای اولین بار ، توبیاس دیک و همکارانش توانسته‌اند این روندها را در یک حیوان زنده مشاهده کنند. آن‌ها به طور مشترک با دکتر Aurelio ژن‌های مربوط به حسگرهای زیستی را در ماده ژنتیکی مگس‌های میوه معرفی کردند. این حسگرهای زیستی مخصوص اکسیدان‌های مختلف هستند و با انتشار سیگنال نوری وضعیت اکسیداتیو هر سلول را نشان می‌دهند. این نمایش در زمان واقعی ، در کل ارگانیسم و در کل طول زندگی نشان داده می‌شود.

محققان قبلاً دریافتند که در لاروهای مگس ، اکسیدان‌ها در سطوح بسیار متفاوت در انواع مختلف بافت تولید می‌شوند. بنابراین ، سلول‌های خونی نسبت به سلول‌های روده یا ماهیچه مقدار بیشتری دارند. علاوه بر این ، رفتار لاروها در تولید اکسیدان‌ها در بافت‌های فردی منعکس می‌شود: محققان توانستند تشخیص دهند که آیا لاروها با توجه به وضعیت اکسیداتیو بافت چربی چه طول عمری نشان می‌دهند..
تاکنون بسیاری از دانشمندان تصور می‌کردند که روند پیری با افزایش عمومی اکسیدان‌ها در بدن همراه است. با این حال ، این توسط مشاهدات انجام شده توسط محققان در کل طول عمر حیوانات بزرگسال تأیید نشده است. آنها شگفت زده شدند که تقریباً تنها افزایش وابسته به سن اکسیدان‌ها در روده مگس یافت شده است. علاوه بر این ، هنگام مقایسه مگس‌ها با طول عمر مختلف ، آنها دریافتند که تجمع اکسیدان‌ها در بافت روده حتی با طول عمر بیشتر تسریع می‌یابد. بنابراین این گروه هیچ مدرکی را برای تأیید این فرض که اغلب ابراز می‌شود محدوده عمر یک ارگانیسم با تولید اکسیدان‌های مضر است ، پیدا نکرد.

حتی اگر مطالعات جامع تا به امروز اثبات نشده است ، آنتی‌اکسیدان‌ها غالباً به عنوان محافظت در برابر استرس اکسیداتیو و در نتیجه ، تقویت کننده سلامت تبلیغ می‌شوند. دیک و همکارانش مگس‌های خود را با N-استیل سیستئین (NAC) تغذیه کردند ، ماده‌ای که به آن یک اثر آنتی‌اکسیدانی نسبت داده می‌شود و بعضی از دانشمندان آن را مناسب برای محافظت از بدن در برابر اکسیدان‌های احتمالاً خطرناک می‌دانند. جالب است که ، هیچ مدرکی مبنی بر کاهش اکسیدان در مگس‌های تغذیه شده با NAC یافت نشد. در مقابل ، محققان از اینكه تعجب كردند كه NAC مکان‌های تولید انرژی بافت‌های مختلف را به میزان قابل توجهی برای تولید اکسیدان ترغیب می‌کند ، شگفت زده شدند.
توبیاس دیک با بیان خلاصه یافته‌های خود گفت: “بسیاری از مواردی که ما در مگس‌ها با کمک بیوسنسورها مشاهده کردیم برای ما شگفت آور است. به نظر می‌رسد بسیاری از یافته‌های بدست آمده در سلول‌های جدا شده به سادگی نمی‌توانند به یک موجودات زنده منتقل شوند. وی می‌افزاید: “مثال NAC هم‌چنین نشان می‌دهد كه ما در حال حاضر قادر نیستیم از طریق فارماكولوژی شناسی بر فرآیندهای اکسیداتیو در یك ارگانیسم زنده تأثیر بگذاریم.” “البته ، ما به سادگی نمی‌توانیم این یافته‌ها را از حشرات به انسان منتقل کنیم. هدف بعدی ما استفاده از حسگرهای زیستی برای مشاهده فرآیندهای اکسیداتیو در پستانداران ، به ویژه در واکنش‌های التهابی و ایجاد تومورها است.”

 

منابع:

Swain, L., Nanadikar, M.S., Borowik, S., Zieseniss, A. and Katschinski, D.M., 2018. Transgenic organisms meet redox bioimaging: one step closer to physiology. Antioxidants & redox signaling, 29(6), pp.603-612.

Zhao, X., Peng, M., Liu, Y., Wang, C., Guan, L., Li, K. and Lin, Y., 2019. Fabrication of Cobalt Nanocomposites as Enzyme Mimetic with Excellent Electrocatalytic Activity for Superoxide Oxidation and Cellular Release Detection. ACS Sustainable Chemistry & Engineering.