برچسب: آلزایمر،

نوشته شده در از — دیدگاه‌تان را بنویسید

تغییرات ساختار تیول در پارکینسون و آلزایمر

تنظیم تعادل اکسیداسیون ـ احیا تیول برای پروسه­‌های متابولیک، پیام‌­رسانی و رونویسی چندگانه در سلول­‌های پستانداران بسیار مهم است. گروه‌های تیول، چه در پروتئین­‌ها و چه در مولکول­‌های کوچک، بسیار واکنش‌­پذیر و حساس به اکسیداسیون هستند که می‌تواند باعث کاهش قابل توجه فعالیت بیولوژیکی شود. در پروتئین­‌ها، اکسیداسیون گروه­‌های آزاد تیول باعث ایجاد تغییراتی می­‌شود که بسته به موقعیت آن­ها ممکن است بر ساختار، فعالیت کاتالیزوری یا توانایی درگیر شدن در تعاملات پروتئینی تاثیر بگذارد. یک عملکرد حیاتی سیستم­‌های بافری اکسیداسیون احیا تيول بر پایه سلولی، حفاظت از گروه‌­های تيول در مقابل گونه­‌ی فعال اکسيژن و ترمیم آن­‌هاست که ممکن است به علت متابولیسم سلولی طبیعی یا غیر ضروری اکسید شوند. اجزای کلیدی سیستم بافری اکسیداسیون احیا تيول عبارتند از: سیستئین / سیستئین، جفت باز گلوتاتیون(GSH) / گلوتاتیون دی سولفید (GSSG)  و اکسیدوردوکتازهای تیول_دی سولفید که شامل thioredoxin  (Trx)، (Grx) glutaredoxins و پراکسیدوکسین‌­ها (Prx)هستند.

مطالعات زیادی انجام شده­ که توازن بازخوانی GSH را در اختلالات مغزی دخیل می­دانند که موضوع بررسی چندین سال اخیر است؛ یکی از استدلال‌­های قانع‌کننده‌­ای که برای شبکه­‌های نظارتی تیول در بیماری­‌های نوروژنیک تولید می‌­کند، شواهدی از بیان تغییر در بافت­‌های پس از مرگ یا در سلول­‌های سرطانی و پلاسما است. برای این منظور، نمونه­‌های بعد از مرگ متابولیسم از بیماران مبتلا به دیابت بررسی شده­‌است، که در آن مشاهده ­شد که محتوای گلوتاردوکسین در پارکینسون کاهش می‌­یابد، به ویژه در نورون­‌های دوپامینرژیک که بیشتر نقش بازدارندگی در پارکینسون را پشتیبانی می­‌کند. افزایش  S-nitrosylation پروکسی­ردوکسین در مغز انسان مبتلا به پارکینسون، مانع هر دو فعالیت آنزیمی و عملکرد محافظتی آن از استرس اکسیداتیو می‌شود.

پیشرفت­‌های زیادی در درک اهمیت عدم تعادل بازتوانی تیول به عنوان عامل مهمی در بیماری‌های نوروژنیک ایجاد شده است. واکنش پذیری بیولوژیکی اتم گوگرد در سیستئین، به عنوان یک اسید آزاد یا در پروتئین­‌ها و پپتید­ها، عامل مهمی در تعیین حساسیت به آسیب اکسیداتیو، تحریک پذیری و تولید عصبی است. واضح است که بازسازی تعادل اکسیداسیون ـ احیا یک رویکرد مفید برای به حداقل رساندن زیان­‌های عصبی در طول تولید عصب می‌باشد. در بافت مغز پس از مرگ بیماران مبتلا به آلزایمر، بسیاری از رگ­‌های خونی رنگ‌­آمیزی شده پروکسی­ردوکسین را نشان دادند که به علت فرآیندهای آستروستیک است. افزایش گلوتاردوکسین و کاهش ترشح نورونی تیوردوکسین در مغزهای بیماران مبتلا به آلزایمر دیده شده است. علاوه بر این، تغییرات اکسیداتیو در ۲ـ­پروکسی­ردوکسین و ۶ـ­پروکسی­ردوکسین­ در پلاسمای بیماران مبتلا به آلزایمر افزایش یافت.

منابع:

McBean, G.J., Aslan, M., Griffiths, H.R. and Torrão, R.C., 2015. Thiol redox homeostasis in neurodegenerative disease. Redox biology, 5, pp.186-194

Zhang, J., Zhang, Z., Zhang, W., Li, X., Wu, T., Li, T., Cai, M., Yu, Z., Xiang, J. and Cai, D., 2018. Jia-Jian-Di-Huang-Yin-Zi decoction exerts neuroprotective effects on dopaminergic neurons and their microenvironment. Scientific reports, 8.

نوشته شده در از — دیدگاه‌تان را بنویسید

اختلال شناختی در بیماران مبتلا به آلزایمر

مدل جدیدی در MIT می‌تواند با پیش‌بینی نمرات آزمون شناختی خود در آینده، پیش‌بینی کند که آیا بیمارانی که در معرض ابتلا به بیماری آلزایمر هستند‌، دچار کاهش شناختی بالینی در اثر بیماری خواهند شد یا خیر. این مدل می‌تواند برای بهبود انتخاب داروهای نامزد و گروه‌های شرکت کننده در کارآزمایی‌های بالینی، که تاکنون ناموفق بوده‌اند، استفاده شود. همچنین بیمارانی که ممکن است در ماه‌ها و سال‌های آینده روند کاهش سریع شناختی را تجربه می‌کنند ، امکان آمادگی آنها و عزیزانشان بیشتر می‌باشد.

شرکت‌های داروسازی طی دو دهه گذشته صدها میلیارد دلار در تحقیقات آلزایمر تزریق کرده‌اند. با این وجود در این زمینه با شکست روبرو شده‌است: براساس گزارش سال 2018 از تحقیقات دارویی و تولید کنندگان آمریكا ، بین سالهای 1998 و 2017 ، 146 تلاش ناموفق برای تولید دارو برای معالجه یا پیشگیری از بیماری وجود داشته است. در آن زمان فقط چهار داروی جدید تصویب می‌شد و فقط برای درمان علائم استفاده می‌شد. در حال حاضر بیش از 90 نامزد در حال توسعه هستند.

مطالعات نشان می‌دهد که موفقیت بیشتر در ورود دارو به بازار می‌تواند به استخدام داوطلبانی که در مراحل اولیه این بیماری هستند (قبل از اینکه علائم مشهود باشد) کاهش یابد، که این در مواقعی است که درمان موثرتر است. در مقاله‌ای که در کنفرانس Machine Learning for Health Health 2019 ارائه شد ، محققان آزمایشگاه MIT Media یک الگوی یادگیری ماشینی را توصیف کردند که می‌تواند به پزشکان کمک کند تا در این گروه خاص از شرکت‌کنندگان به صفر برسند. آنها ابتدا یک مدل “جمعیت” را در کل مجموعه داده ها قرار دادند که شامل نمرات آزمون شناختی بالینی قابل توجه و سایر داده‌های بیومتریک از بیماران آلزایمر و همچنین افراد سالم بود که بین ویزیت‌های پزشک دوسالانه جمع آوری شدند. از داده‌ها ، این مدل الگوهای یادگیری را می‌آموزد که می‌تواند به پیش‌بینی چگونگی امتیاز‌دهی بیماران در تست‌های شناختی که بین ویزیت‌ها انجام می‌شود، کمک کند.

اگی رودوویچ ، محقق آزمایشگاه  اعلام کرد: آزمایشات نشان می‌دهد که پیش‌بینی‌های دقیقی می‌توان در ۶، ۱۲، ۱۸و ۲۴ ماه آینده انجام داد. بنابراین پزشکان می‌توانند از این مدل برای انتخاب مشارکت‌کنندگان در معرض خطر برای کارآزمایی بالینی، که احتمالاً حتی قبل از ظهور سایر علائم بالینی ، نشان‌دهنده کاهش سریع شناختی است‌، استفاده کنند. درمان زود هنگام چنین بیمارانی ممکن است به پزشکان کمک کند تا بهتر تشخیص دهند که داروهای ضددرد چه کاربرد و اثری دارند. پیش بینی دقیق کاهش شناختی از ۶ تا ۲۴ ماه برای طراحی کارآزمایی بالینی بسیار مهم است. توانایی پیش‌بینی دقیق تغییرات شناختی آینده می‌تواند تعداد بازدیدهایی را که شرکت‌کننده انجام داده است کاهش دهد، که این می تواند گران و وقت گیر باشد. جدا از کمک به تولید داروی مفید ، هدف این است که به کاهش هزینه‌های آزمایشات بالینی کمک کنیم تا آنها را در مقیاس‌های بزرگتر و مقرون به صرفه‌تر انجام دهند.

محققان برای کار خود بزرگترین مجموعه داده آزمایش کارآزمایی بالینی بیماری آلزایمر جهان را با نام ابتکار عمل Neuroimaging Alzheimer در جهان (ADNI) استفاده کردند. این مجموعه داده شامل داده هایی از حدود 1700 شرکت‌کننده است‌، باوجود و بدون آلزایمر ، در طی مراجعه به پزشک نیمساله بیش از 10 سال ثبت شده است. داده ها شامل نمرات زیر مقیاس شناختی (ADAS-Assessment) مقیاس شناختی (ADAS-Cog13) است ، که بیشترین معیار شناختی مورد استفاده در آزمایشات بالینی داروهای بیماری آلزایمر است. این آزمون حافظه ، زبان و جهت‌گیری را در مقیاس افزایش شدت تا 85 امتیاز ارزیابی می‌کند. مجموعه داده‌ها شامل اسکن‌های MRI، اطلاعات جمعیتی و ژنتیکی و اندازه‌گیری مایعات مغزی نیز می‌باشد.

در کل ، محققان مدل خود را بر روی زیر گروهی از 100 شرکت کننده ، که بیش از 10 بازدید داشته‌اند و کمتر از 85 درصد داده مفقودالاثر، هر کدام با بیش از 600 ویژگی محاسبه شده، آموزش داده و آزمایش کردند. از بین این شرکت کنندگان ، 48 نفر به بیماری آلزایمر مبتلا بودند. اما داده‌ها پراکنده هستند و ترکیب‌های مختلفی از ویژگی‌ها برای اکثر شرکت‌کنندگان وجود ندارد. برای حل این مسئله، محققان از این داده‌ها برای آموزش یک مدل جمعیتی استفاده شده از یک چارچوب احتمال “غیرپارامتری” به نام (Gaussian Proces (GPs استفاده کردند که دارای پارامترهای انعطاف‌پذیر برای متناسب‌سازی توزیع‌های مختلف احتمال و پردازش عدم قطعیت در داده‌ها است. این تکنیک شباهت بین متغیرها ، مانند نقاط داده‌های بیمار را برای پیش‌بینی مقدار برای یک نقطه داده غیب -مانند نمره شناختی – اندازه‌گیری می‌کند. خروجی همچنین شامل تخمینی برای میزان اطمینان آن در مورد پیش بینی است.

اما محققان دریافتند که نتایج مدل‌های شخصی هنوز کمتر از حد استاندارد است. برای برطرف کردن این مسئله ، آنها یک طرح جدید “metalearning” را اختراع کردند که می‌آموزد به طور خودکار انتخاب کند که کدام نوع از مدل ، جمعیت یا شخصی سازی شده باشد ، بسته به داده‌های در حال تجزیه و تحلیل، برای هر یک از شرکت‌کنندگان معین در هر زمان معین بهتر کار می‌کند. Metalearning قبلاً برای انجام دیدهای رایانه‌ای و کارهای ترجمه ماشینی مورد استفاده قرار گرفته است تا مهارت‌های جدیدی یاد گرفته و یا با چند مثال آموزشی به سرعت با محیط‌های جدید سازگار شود. رودوویچ می‌گوید، اما این اولین‌بار است که برای ردیابی کاهش شناختی از بیماران آلزایمر، جایی که داده‌های محدود یک چالش اصلی است، اعمال می‌شود. این طرح در اصل چگونگی عملکرد مدل‌های مختلف را برای یک کار معین – مانند پیش بینی نمره ADAS-Cog13 – شبیه سازی می‌کند و بهترین تناسب را می‌آموزد. در طول هر مراجعه بیمار جدید ، این طرح بر اساس داده های قبلی ، مدل مناسب را اختصاص می دهد. به عنوان مثال، در بیمارانی که داده‌های پر سروصدا و پر سر و صدایی در حین ویزیت‌های اولیه ندارند، پیش‌بینی‌های دقیق‌تری انجام می‌شود. هنگامی که بیماران با داده های بیشتری شروع می‌کنند یا تعداد بیشتری از طریق ویزیت های بعدی جمع آوری می‌کنند، با این‌حال، مدل‌های شخصی عملکرد بهتری دارند.

منابع:

.medical life sciences ,Reviewed by Kate Anderton, B.Sc, New model predicts cognitive decline of patients at risk for Alzheimer’s disease, 2019

 

 

نوشته شده در از — دیدگاه‌تان را بنویسید

سوپراکسید دیسموتاز در آلزایمر

چرا یک آنتی‌اکسیدان که از مغز محافظت می‌کند، در مناطق مستعد بیماری آلزایمر باعث وخامت بیماری می‌شود؟
آنتی اکسیدان‌‌هایی مانند سوپراکسید دیسموتاز یا SOD1، با مبارزه با رادیکال‌های آزاد که باعث آسیب اکسیداتیو در مغز می‌شوند، شناخت را بهبود می‌بخشد. با این‌حال، یک تیم تحقیقاتی دانشگاه ایالتی آیووا دریافتند که با افزایش سطح پروتئین‌های تاو (مشخصه بارز بیماری آلزایمر) فواید محافظ SOD1 به طرز چشمگیری تضعیف می‌شود. براساس نتایج بدست آمده، محققان گمان می‌كنند كه SOD1 برای خنثی‌کردن اثرات مضر پروتئین‌های تاو در حال جنگ است ، اما سرانجام نبرد را از دست می‌دهد.

دکتر کلسی مک لیمانز، فارغ التحصیل و دستیار تحقیقات در علوم غذایی و تغذیه انسانی گفت: “در افراد مبتلا به آلزایمر یا اختلال‌شناختی خفیف، SOD1 مربوط به ماده خاکستری بیشتری است که برای حافظه بسیار مهم است.” وی افزود “با این حال ، نتایج ما نشان می‌دهد که 90 درصد از این ارتباط مثبت توسط تاو رد می‌شود. این فرضیه ما را تأیید می‌کند که خود SOD1 مضر نیست؛ بلکه فقط سعی در محدود کردن آسیب اکسیداتیو ناشی از تاو است.” بریجیت کلارک گفت: “این مطالعه می تواند بیشتر در مورد چگونگی کاهش تغذیه و جلوگیری از تولید عصبی و پیری در مغز بیشتر تحقیق کند.”

اوریل ویلت، استادیار علوم غذایی و تغذیه انسان، نظارت بر این تحقیق را بر عهده داشت. آنامانتا کنتاسامی، استاد برجسته و ریاست علوم زیست پزشکی؛ ولاردی آنانتارام، دانشیار تحقیقات علوم زیست پزشکی؛ الكساندرا پلاگمن، دستیار تحقیقات و کالین پاپاس، همکار تحقیقاتی فوق دکترا، بخشی از تیمی بودند که با مک لیمانس و کلارک همکاری می‌کردند. این گروه اولین کسی است که ارتباط بین پروتئین SOD1 و تاو را در افرادی که درجات مختلفی از بیماری آلزایمر دارند ، شناسایی کرد.

تاو مانند آتش پخش می‌شود

محققان داده های مربوط به بزرگسالان، از سن 65 تا 90 سال را مورد بررسی قرار دادند و در ابتکار عمل Neuroimaging Alzheimer Disease از ۲۸۷ نفر در این مطالعه، 86 مورد اختلال‌شناختی، 135 نفر دارای نقص خفیف و 66 نفر مبتلا به آلزایمر بودند.

مک لیمانس گفت بسیاری از آنچه محققان در مورد SOD1 و مغز می دانند مبتنی بر آنالیز مغز پس از مرگ در بیماران مبتلا به آلزایمر است. تاکنون ناشناخته بود که چگونه SOD1 مربوط به شناخت و نشانگرهای زیستی در مغز و مایع مغزی نخاعی برای بزرگسالان مبتلا به این بیماری است. ویلت می‌گوید نتایج آنها شواهد دیگری در مورد نقش تاو در پیشرفت آلزایمر ارائه می‌دهد.

ویلت گفت: “این بیماری ممکن است تا حدودی آغاز شود یا پیشرفت کند زیرا آنتی‌اکسیدان‌ها در مغز ما با افزایش سطح تاو به طور موثر متوقف می‌شوند. این شبیه به یک ساختمان در حال سوختن است. شما می‌توانید تا آنجا که ممکن است آب را بر روی آتش پمپ کنید، اما پس از پخش‌شدن خارج از کنترل است، هیچ مقدار آب برای متوقف کردن آن کافی نیست.”

محققان ایالت آیووا می‌گویند مطالعات اضافی برای تعیین اینکه آیا افزایش تولید SOD1 – احتمالاً از طریق رژیم غذایی یا دارو – ممکن است پیشرفت بیماری آلزایمر را به تأخیر اندازد، لازم است.

منبع:

Kelsey E. McLimans, Bridget E Clark, Alexandra Plagman, Colleen Pappas, Brandon Klinedinst, Vellareddy Anantharam, Anumantha Kanthasamy, Auriel A Willette. Is CSF SOD1 a Biomarker of Tau but not Amyloid Induced Neurodegeneration in Alzheimer’s Disease? Antioxidants & Redox Signaling, 2019; DOI: 10.1089/ars.2019.7762