برچسب: استرس اکسیداتیو

بیماری‌های مرتبط با رژیم غذایی مانند بیماری کبد چرب غیر الکلی (NAFLD)، دارای یک عنصر التهابی عمده هستند. با این حال، مسیرهای مولکولی مرتبط با رژیم غذایی که منجر به التهاب می‌شوند، ناشناخته است. در یک مطالعه جدید، دانشمندان مرکز تحقیقاتی CeMM دانشکده مولکولی آکادمی علوم اتریش و دانشگاه پزشکی وین، پروسه‌های التهابی مهمی را در بیماری NAFLD شناسایی کردند. علاوه بر این، مطالعه منتشر شده در Hepatology نشان می‌دهد که مالون‌دی‌آلدهید (MDA) بیومارکر استرس اکسیداتیو، نقش مهمی در بروز NAFLD دارد و می‌تواند توسط آنتی‌بادی‌های طبیعی خنثی شود که به عنوان یک رویکرد جدید در درمان بالقوه این بیماری شایع معرفی می‌شود.

ترکیبی از رژیم غذایی غلط و فقدان ورزش می‌تواند به مشکلات جدی سلامتی منجر شود: در سراسر جهان، موارد چاقی، فشار خون بالا یا مقاومت به انسولین در سطح هشداردهنده قرار دارند. در نتیجه، خطر ابتلا به بیماری‌های مرتبط با التهاب مانند دیابت نوع 2، NAFLD و بیماری‌های قلبی عروقی بر این اساس افزایش یافته است. با این حال، مسیرهای دقیق که عادات غذایی را با التهاب ناشی از آن پیوند دهند تاکنون به خوبی شناخته نشده است.

محققان تنها توانسته‌اند پروسه‌های زیست شناختی را که منجر به التهاب مزمن حاصل از رژیم غذایی غلط در موش‌ها بروز می‌کند را شناسایی کنند علاوه بر این، دانشمندان MDA را یک عامل کلیدی در التهاب کبدی می‌دانند که می‌تواند با آنتی‌بادی‌های طبیعی خنثی شود.

مالون‌دی‌آلدهید مولکول بسیار واکنشی، محصولی از تجزیه چربی و بیومارکر استرس اکسیداتیو است که بر روی سطح سلول‌های مرده در کبد تجمع می‌یابد. این مولکول به طور شیمیایی به پروتئین‌های غشایی و یا فسفولیپید‌ها متصل می‌شود و به این ترتیب اپیتوپ‌های MDA را تشکیل می‌دهد. گروه تحقیقاتی نشان داد که این اپیتوپ‌های MDA باعث ایجاد ترشح سیتوکین و همچنین استخراج لکوسیت‌ها می‌شود و در نتیجه باعث التهاب می‌گردد.

محققان نقش مهم این اپیتوپ‌های MDA را در التهاب کبدی ناشی از رژیم غذایی بررسی کرده‌اند. با تزریق داخل وریدی از یک آنتی بادی MDA خاص که به طور انتخابی به اپیتوپ‌های MDA متصل می‌شود، می‌توان التهاب را در موش‌ها بهبود بخشید. این مطالعه نشان می‌دهد که با بررسی توالی RNA و تجزیه و تحلیل بیوانفورماتیک داده‌های مربوط به ترجمه، مکانیزم‌های کلیدی در برخی از بیماری‌های شایع را می‌توان بررسی کرد که این یافته‌ها در مدل‌های موش تایید می‌کند که استفاده از آنتی‌بادی‌های خاص برای اپیتوپ‌های MDA یک رویکرد جدید امیدوار کننده برای توسعه استراتژی‌های درمانی می‌باشد.

 

 

منبع:

Busch, C.J.L., Hendrikx, T., Weismann, D., Jäckel, S., Walenbergh, S., Rendeiro, A.F., Weißer, J., Puhm, F., Hladik, A., Göderle, L. and Papac‐Milicevic, N., 2017. Malondialdehyde epitopes are sterile mediators of hepatic inflammation in hypercholesterolemic mice. Hepatology, 65(4), pp.1181-1195.

بسیاری‌ از انواع استرس‌ها در سلول‌های دارای ژن HD (بیماری هانتینگتون) رخ می‌دهد و بررسی مکانیزم آن می‌تواند روش جدیدی را در جهت معرفی داروهای HD معرفی کند. در مطالعه جدید، مخمر برای تعیین این‌که کدام پروتئین می‌تواند این سلول‌ها را از آسیب و مرگ محافظت کند و کشف یک آنتی‌اکسیدان محافظ و یک داروی مرتبط بررسی شد.

ژن‌ها الگوی ساخت پروتئین‌ها در هر موجود زنده هستند که هر پروتئین نقش منحصر به فردی در سلول دارد.‌ ژنی که باعث بروز بیماری هانتینگتون می‌شود الگوی نادرست فولدینگ پروتئین را کد کرده و باعث بروز بیماری هانتینگتون می‌شود. مکانیسم این جهش به درستی مشخص نشده است اما حضور آن به سلول‌های مغزی آسیب می‌رساند.

بروز علایم HD و سایر اختلالات عصبی به صورت ناگهانی اتفاق می‌افتد، زیرا سلول‌های مغزی دارای مکانیسم‌های مبارزه با عوارض جانبی پروتئین‌های معیوب هستند. در حقیقت، برخی از مکانیسم‌های مولکولی به طور خاص جهت کمک به سلول‌ها برای محافظت در برابر اشتباهات ژنتیکی که باعث بیماری می‌شوند، ایجاد شده است. بنابراین، کدام بخش‌ مهمترین دفاع در برابر محیط سمی تولید شده توسط هانتینگتون جهش یافته ارائه می‌دهد؟ اگر محققان بتوانند مشخص کنند که کدام پروتئین‌ها به سلول‌ها کمک می‌کنند تا از مرگ سلولی در امان باشند، داروهای موثر برای تقویت دفاع سلولی معرفی می‌شود.

اما حتی ساده‌ترین سلول‌ها از هزاران پروتئین تشکیل شده‌است و این چالشی برای یافتن پروتئین موثر در این سیستم دفاعی است. اخیرا گروهی از محققین به مطالعه HD در سیستم بسیار ساده مخمر پرداختند. محققان می‌توانند قطعه کوچک از ژن HD انسان را به یک سلول مخمر وارد کنند تا مخمر بتواند پروتئین هانتینگتون جهش یافته تولید کند. سلول‌های مخمر تحت تاثیر ژن جهش یافته قرار گرفته و رشد این سلول‌ها را طی چند روز متوقف می‌کند. جهت بررسی مکانیسم تاثیرگذار در دفاع از مرگ سلولی جمعیت بزرگی از مخمرهای جهش‌یافته بررسی شدند و این آزمایش برای همه پروتئین‌های سلولی تکرار شد. اکثر گروه‌های مخمر دچار مرگ سلولی شدند اما برخی دیگر که دارای پروتئین اضافی بودند محافظت شدند.

محققین بیش از 300 پروتئین سرکوب کننده را کشف کردند که هنگام سنتز، مخمرها را از مرگ توسط هانتینگتون محافظت می‌کرد. آن‌ها از پایگاه‌های داده ژنتیکی و نرم‌افزار بررسی عملکرد پروتئین مخمر استفاده کردند تا مشخص شود کدام یک از آن‌ها مشابه پروتئین بدن است. یکی از قوی‌ترین پروتئین‌های سرکوب کننده، گلوتاتیون‌پراکسیداز1 یا Gpx1 نامیده می‌شود. از 300 پروتئین که به مخمرهای HD برای زنده‌مانی کمک کرد، Gpx1 نقش به‌سزایی داشته و می‌تواند به کاهش اثرات آنتی‌اکسیدانی کمک کند.

شواهد قوی وجود دارد که  نشان می‌دهد ROS در سلول‌های مغزی بیماران مبتلا به هانتینگتون افزایش می‌یابد. تاکنون، استراتژی‌های آنتی‌اکسیدانی برای درمان HD بسیار موثر بوده‌اند. بااین حال، Ebselen، که نقش پروتئین Gpx1 را تقلید می‌کند، نقش اندکی در مطالعات بالینی اولیه برای اختلالات سکته مغزی که در اثر افزایش تولید ROS به وجود آمده‌اند نشان می‌دهد.

مخمر دارای ژن HD زمانی‌که پروتئین آنتی‌اکسیدانی Gpx1 را دریافت می‌کند زنده‌مانی بهتری از خود نشان می‌دهد. اما چه موجودی نزدیکی سلولی بیشتری به انسان نسبت به مخمر دارد؟ مگس دارای ژن HD دارای مشکلات خواب و حرکت پروازی است و سلول‌های عصبی نور سنجی در چشمشان دچار اختلال می‌شود. زمانی‌که Gpx1 به صورت ژنتیکی به مگس‌های بیمار وارد شود، رفتار و سلول‌های عصبی آن‌ها بهبود می‌یابد. مگس های تیمارشده با Ebselen پیشرفت بیشتری را در بهبودی نشان می‌دهند. افزایش مقدار Gpx1 و یا تیمار با Ebselen سلول‌های موش را از افزایش مقدار ROS و دیگر مولکول‌های مضر محافظت می‌کند.

این‌ها یافته‌های هیجان انگیزی است، اما اگر آنتی‌اکسیدان‌های دیگر در مدل‌های حیوانی و آزمایش‌های بالینی HD بی‌اثر باشند، چرا Gpx1 یا Ebselen تاثیرگذارند؟ یک دلیل برای شکست درمان‌های آنتی‌اکسیدانی این است که آن‌ها با روش‌های متفاوت از سلول‌های مغزی HD عمل می‌کنند.

واقعیت این است که Gpx1 و Ebselen به بهبود تقریبی ​​در مخمر، سلول‌های موش و مگس منجر شده‌است اما به این معنی نیست که Ebselen آماده آزمایش‌های بالینی در HD است زیرا مطالعات نشان نمی‌دهند که آیا این ماده بر بهبود مستقیم سلول‌های مغزی تاثیرگذار هستند یا نه؟ با این وجود این دارو نقش محافظتی یک پروتئین آنتی‌اکسیدان را تقلید می‌کند و می‌تواند گام مهمی در درمان‌های مبتنی بر Ebselen باشد.

یکی از نتایج مهم این مطالعه که با استفاده از یک ارگانیسم ساده انجام شده است، معرفی 300 پروتئین است که احتمالا در حفاظت سلولی در HD نقش دارند. هم‌چنین مطالعات بیشتر نشان داد برخی از پروتئین‌ها به صورت تعاونی عمل کرده و در یک شبکه مشترک به رغم حضور ژن معیوب باعث زنده‌مانی بیشتر سلول می‌شوند.

 

منابع:

Giorgini, F., Guidetti, P., Nguyen, Q., Bennett, S.C. and Muchowski, P.J., 2005. A genomic screen in yeast implicates kynurenine 3-monooxygenase as a therapeutic target for Huntington’s disease. Nature genetics, 37(5), p.526.

Bates, G.P., MacDonald, M.E., Baxendale, S., Sedlacek, Z., Youngman, S., Romano, D., Whaley, W.L., Allitto, B.A., Poustka, A., Gusella, J.F. and Lehrach, H., 1990. A yeast artificial chromosome telomere clone spanning a possible location of the Huntington disease gene. American journal of human genetics, 46(4), p.762.

Mason, R.P. and Giorgini, F., 2011. Modeling Huntington disease in yeast: perspectives and future directions. Prion, 5(4), pp.269-276.

رادیکال‌های آزاد اتم‌ها یا مولکول‌هایی با الکترون آزاد هستند که بسیار ناپایدار و واکنش پذیر می‌باشند. این ذرات با مولکول‌های دیگر در بدن واکنش داده و باعث تغییر ساختار مولکولی می‌گردند. این مولکول‌ها تبدیل به رادیکال‌های آزاد شده که یک واکنش زنجیره‌ای را ایجاد می‌کنند که میلیون‌ها مولکول را در یک نانوثانیه تحت تاثیر قرار می‌دهند. رادیکال‌های آزاد با عنوان گونه‌‌فعال‌اکسیژن بیان‌شده (ROS)، بنابراین استرس رادیکال آزاد به عنوان استرس اکسیداتیو شناخته می‌شود. علل بسیاری جهت بروز استرس‌ اکسیداتیو وجود دارد که به عنوان مکانیسم اصلی در بیماری‌های مزمن و پیری شناخته می‌شود.

آنتی‌اکسیدان‌ها
آنتی‌اکسیدان‌ها مکانیسم دفاعی بدن علیه رادیکال‌های آزاد هستند که این ذرات آسیب پذیر را خنثی می‌کنند. برخی از رادیکال‌های آزاد به عنوان بخش مهمی از فرایندهای بدن تولید می‌شوند، اما نباید تولید رادیکال‌های آزاد از ظرفیت بدن در خنثی‌سازی آن فراتر رود.
آنتی‌اکسیدان‌های داخلی بدن عبارتند از: گلوتاتیون، کوآنزیم Q10، سوپراکسید دیسموتاز و گلوتاتیون پراکسید

عوامل بیرونی ایجاد رادیکال‌های آزاد عبارتند از:
• نگهدارنده‌ها و مواد شیمیایی در غذاها
• آفت‌کش‌ها در غذاهای غیر آلی
• داروهای تجویزی
• آلودگی و تابش و آفتاب سوختگی
• فلزات سنگین مانند جیوه، آلومینیوم و سرب
• الکل و سیگار
• ترانس و چربی‌های هیدروژنه شده

عوامل درونی ایجاد رادیکال‌های آزاد عبارتند از:
سیستم ایمنی بدن رادیکال‌های آزاد را در جهت از بین بردن باکتری‌ها، ویروس‌ها و قارچ‌ها تولید می‌کند. اگر سیستم ایمنی بدن بیش از حد فعال باشد (در موارد التهاب مزمن)، بار اضافی از استرس اکسیداتیو در بدن ایجاد می‌شود. در شرایط خاصی که عملکرد سیستم ایمنی بدن کاهش می‌یابد، عفونت های مزمن و بیماری مزمن متنوعی در بدن ایجاد می‌شود.
بدن به طور طبیعی رادیکال‌های آزاد را به عنوان یک محصول جانبی از تولید انرژی سلولی و سم‌زدایی از کبد تولید می‌کند. استرس به طور قابل توجهی باعث افزایش بار رادیکال آزاد در بدن می‌شود. همانطور که استرس موجب ترشح هورمون‌ها می‌شود، بدن آمادگی لازم جهت مبارزه و پاسخ ایمنی را به دست می‌آورد که باعث ایجاد تغییرات زیست شیمیایی و افزایش استرس اکسیداتیو در بدن می‌گردد.

 

منابع:

Halliwell, B. and Gutteridge, J.M., 1990. [1] Role of free radicals and catalytic metal ions in human disease: an overview. Methods in enzymology, 186, pp.1-85.

Halliwell, B., 1994. Free radicals, antioxidants, and human disease: curiosity, cause, or consequence?. The lancet, 344(8924), pp.721-724.

Valko, M., Leibfritz, D., Moncol, J., Cronin, M.T., Mazur, M. and Telser, J., 2007. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease. The international journal of biochemistry & cell biology, 39(1), pp.44-84.

محققان معتقدند که یک ساختار پروتئینی به نام آمیلوئید بتا، عامل اصلی آسیب عصبی در بیماری آلزایمر است.
مطالعه‌ای در دانشگاه کالیفرنیا سان دیگو که در مجله Journal of Biological Chemistry به چاپ رسیده، نشان می‌دهد که آمیلوئید بتا یکی از پروتئین‌های آنتی‌اکسیدانتی مغز را مختل می‌کند، همچنین در این مطالعه راهی برای محافظت از اثرات مضر آمیلوئید بر روی پروتئین‌های آنتی اکسیدانتی پیشنهاد شده است.
پروفسور جری یانگ در این رابطه می‌گوید: به نظر می‌رسد آمیلوئید، سبب آسیب به سلول‌ها می‌شود. در مطالعه حاضر شیوه بسیار دقیقی از یک فعل و انفعال بالقوه، در رابطه با اینکه آمیلوئید چطور می‌تواند باعث ایجاد بیماری شود و راه مقابله با آن چیست را پیدا کردیم.
این مطالعه بر روی کاتالاز (آنزیمی که اکسیدانت‌های اضافی را از بین می‌برد) تمرکز داشته، زیرا کاتالاز به طور معمول به جلوگیری از آسیب مغزی در بیماران مبتلا به آلزایمر کمک می‌کند و در مطالعات قبلی نشان داده شده که پروتئین‌های کاتالاز در پلاک‌های آمیلوئیدی ذخیره می‌شوند.

واکنش میان رشته‌های تجمع یافته سمی پپتیدهای بتا آمیلوئیدی (یکی از نشانه‌های بیماری آلزایمر است) با پروتئین‌هایی مانند آنزیم کاتالاز (بعنوان یک آنتی‌اکسیدانت) که با رنگ قرمز نشان داده شده است. این واکنش، کاتالاز را غیرفعال می‌کند، که سبب آسیب اکسیداتیو به سلول‌های عصبی کشت داده شده، می‌شود. پوشش مقاوم در برابر پروتئین (آبی) بر روی آمیلوئید‌های تجمع یافته مانع از آسیب‌های اکسیداتیو شده و سلول را از سمیت بتا آمیلوئیدی مصون نگه‌می‌دارد.

لیلا حبیب، دانشجوی کارشناسی ارشد مهندسی زیستی و نویسنده نخست این مقاله می‌افزاید: در این مطالعه، آمیلوئید به محیط کشت سلول‌های عصبی اضافه شد و اثرات آن مورد بررسی قرار گرفت. وی گفت: ما توانستیم تعامل میان بتا آمیلوئید و کاتالاز را ارزیابی کرده و به این نتیجه برسیم که در این بین، عملکرد فیزیولوژیکی کاتالاز دچار اختلال شده و تبدیل پراکسید هیدروژن به اکسیژن و آب به درستی صورت نمی‌پذیرد.
این محققان جهت جلوگیری از تعامل آمیلوئید با دیگر پروتئین‌ها، اقدام به پوشاندن آمیلوئید توسط مولکول‌های کوچکی کردند و توانستند فعالیت کاتالاز و پراکسید هیدروژن درون سلول‌ها را به سطوح نرمال بازگردانند. این پوشش که محققان برای بررسی اثر متقابل آمیلوئید و کاتالاز استفاده کردند، نامزدی برای پیدایش یک داروست که در آزمایشگاه پروفسور یانگ توسعه یافته است.

 

منبع:

Habib, Lila K., Michelle TC Lee, and Jerry Yang. “Inhibitors of catalase-amyloid interactions protect cells from β-amyloid-induced oxidative stress and toxicity.” Journal of Biological Chemistry 285.50 (2010): 38933-38943.