برچسب: گلوتاتیون پراکسیداز

نوشته شده در از — دیدگاه‌تان را بنویسید

سلول‌ها در استرس اکسیداتیو چگونه می‌میرند؟

روند حیاتی سلول‌ها نیازمند یک محیط کاهنده است که با مشارکت تعداد زیادی از مواد آنتی‌اکسیدانتی فراهم می‌شود. اگر تعادل در ارگانیسم به سمت واکنش‌های اکسیداتیو میل کند، به آن استرس اکسیداتیو گفته می‌شود. تجمع بیش از اندازه گونه‌های فعال اکسیژن و نیز کاهش مقادیر گلوتاتیون پراکسیداز، که به عنوان اصلی‌ترین آنتی‌اکسیدانت بدن محسوب می‌شود، عامل اصلی بسیاری از بیماری‌های دژنراتیو حاد و مزمن از جمله آرترواسکلروز، دیابت، حمله قلبی، آلزایمر و پارکینسون است.

برای مطالعه اثر مولکولی گلوتاتیون پراکسیداز در مسیر متابولیکی مرگ سلولی توسط استرس اکسیداتیو، محققین سلول‌ها و موش‌ها را از تولید گلوتاتیون پراکسیداز (GPX4) منع کردند. این توقف باعث ایجاد سیل عظیمی از اکسیدانت‌ها شده و با اکسیداسیون لیپید باعث ایجاد مرگ سلولی می‌شود. حالت مشابهی نیز در صورت حذف گلوتاتیون پراکسیداز از سلول‌ها بوسیله مهارکننده شیمیایی آن نیز اتفاق می‌افتد.

به طرز عجیبی این مرگ سلولی به طور کامل بوسیله ویتامین E مهار می‌شود و آنتی‌اکسیدانت‌های حلال در آب چنین اثری ندارند. از آنجایی که پراکسیداسیون لیپید نقش بسیار مهمی در این مرگ سلولی دارد، مطالعات بسیار زیادی در خصوص طبیعت و منبع پراکسید‌های لیپیدی در حال انجام است.

تحلیل‌های فارماکولوژیک و ژنتیکی نشان داده است که حضور پراکسیدهای لیپیدی در سلول‌هایی که عاری از GPx4 هستند بصورت اتفاقی نیست، بلکه به علت افزایش فعالیت یک آنزیم خاص اسید آراشیدونیک به نام 12/15-لیپوکسیژناز اتفاق می‌افتد. همچنین فاکتور القاکننده آپوپتوز (AIF) نیز از محل خود در میتوکندری به هسته سلول نقل مکان کرده و در آن‌جا فعال می‌گردد.

از آنجایی که فرآیند مرگ سلولی با دخالت در هر یک از مرحله‌های ذکر شده قابل توقف است، هریک از این مرحله‌ها به عنوان هدفی برای مواد دارویی محسوب می‌گردد.

منبع:

Alexander Seiler, Manuela Schneider, Heidi Förster, Stephan Roth, Eva K. Wirth, Carsten Culmsee, Nikolaus Plesnila, Elisabeth Kremmer, Olof Rådmark, Wolfgang Wurst, Georg W. Bornkamm, Ulrich Schweizer, and Marcus Conrad: Glutathione Peroxidase 4 Senses and Translates Oxidative Stress into 12/15-Lipoxygenase Dependent- and AIF-Mediated Cell Death. Cell Metabolism 2008 8: 237-248.

نوشته شده در از — دیدگاه‌تان را بنویسید

آیا با کاهش رادیکال‌های آزاد در زخم‌های دیابتی می‌توان به روند درمان آن‌ها کمک کرد؟

زخم‌های مزمن از جمله زخم‌های دیابتیک که معمولا پا و ساق پا را درگیر می‌کنند. در آمریکا سالانه 6.5 میلیون نفر را درگیر و ضرر مالی که برای آمریکا دارد در حدود 25 میلیارد دلار می‌باشد. سوال اینجاس که چرا این زخم‌ها هزینه زیادی را دربر دارند؟

پروفسور مانولا مارتینز-گرینز از دانشگاه کالیفرنیا در این مورد دو فرضیه را بیان می‌کند که یکی مربوط به عدم تعادل بین رادیکال‌های آزاد و سیستم آنتی اکسیدانتی می‌باشد ودیگری اینکه باکتری‌ها با ساخت بیوفیلم مانع از تاثیر آنتی‌بیوتیک و یا داروها  بر روی زخم شده و آنها را به سمت مزمن شدن می‌برد.

همانطور که میدانید رادیکال‌های آزاد در هوموستاز و انتقال پیام‌ها نقش داشته و به صورت طبیعی در بدن تولید می‌شوند، ولی افزایش نامتعارف آنها باعث التهابات مزمن می‌شود که در زخم‌های دیابتیک هم مزمن بودن زخم هست که درمان را مشکل می‌کند.

در تحقیقی که این پروفسور و همکارانش بر روی موش‌های دیابتی انجام داده‌اند متوجه شده‌اند که با کاهش گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) زخم‌های دیابتی روند ترمیم بهتری را نشان می‌دهند. برای دستیابی به این نتیجه، تیم تحقیقاتی آنها دو آنزیم کاتالاز و گلوتاتیون پراکسیداز را که نقش اصلی در تعادل ROS در سلول را دارند را در موش‌های دیابتی مهار کرده و در این حیوانات زخم‌ها با سرعت کمتری بهبود یافت و در ادامه برای نشان دادن نقش آنتی‌اکسیدانت‌ها، ویتامین E و ان استیل سیستئین را به گروه‌ها اضافه نمودند که نتایج حاکی از روند سریع بهبود زخم‌ها نسبت به گروه‌هایی که آنزیم‌ها مهار شده بودند، را نشان می‌داد. با کاهش ROS، بیوفیلم باکتری نیز از هم می‌پاشد و همه اینها در کنار هم بهبود زخم را می‌تواند تسریع کند. محققین بر این باورند که برای دستیابی به درمان موفق در زخم‌های مزمن باید به ظرفیت آنتی اکسیدانتی بدن توجه ویژه‌ایی داشته و در طول درمان تعادل را بین میزان ROS و ظرفیت آنتی اکسیدانتی برقرار نمود. این تحقیق با توجه به اینکه برای اولین بار هست که با حذف آنزیم‌های آنتی‌اکسیدانتی توانسته زخم‌های مزمن را ایجاد کند در نتیجه مسیر جدیدی برای تحقیق بر روی درمان زخم‌های مزمن را برای دانشمندان و محققین جوان فراهم کرده است.

منبع:

17 in New Orleans, La., at the 53rd annual meeting of the American Society for Cell Biology. (Article)

نوشته شده در از — دیدگاه‌تان را بنویسید

آنتی‌ اکسیدانت‌ها و نقش آنها در دستگاه تناسلی مردان

به سبب کمبود آنزیم‌های سیتوپلاسمی،‌‌ اسپرم‌ها قادر به ترمیم آسیب‌های ناشی از استرس اکسیداتیو نمی‌باشند. مطالعات نشان داده‌اند که آنتی‌اکسیدانت‌ها دارای اثرات گسترده‌ای‌ در آندرولوژی می‌باشند و قادرند از اسپرم‌ها در برابر ناهنجاری‌های ناشی از گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) محافظت نمایند. این ترکیبات همچنین موجب مهار ROS تولید شده توسط لکوسیت‌ها و بهبود کیفیت مایع منی شده و از قطعه قطعه شدن DNA و بلوغ نابهنگام اسپرم‌ها جلوگیری می‌کنند. سه سیستم آنتی‌اکسیدانتی متفاوت وابسته به هم که نقش کلیدی در کاهش استرس‌اکسیداتیو در جنس نر ایفا می‌کنند عبارتند از: آنتی‌اکسیدان‌های رژیم غذایی‌،‌‌ آنتی‌اکسیدان‌های آندوژن و پروتئین‌های شلاته کننده ‌یون‌های فلزی.

آنتی‌اکسیدانت‌­های موجود در پلاسمای منی و اسپرم در گروه آنتی‌اکسیدانت­‌های آندوژن قرار می‌گیرند. پلاسمای منی دارای سه ­آنتی‌اکسیدان آنزیمی ‌اصلی سوپراکسیددیسموتاز (SOD)،‌‌ کاتالاز و گلوتاتیون پراکسیداز/گلوتاتیون ردوکتاز (GPX/GRD) در کنار طیف وسیعی از آنتی اکسیدانت­‌های غیرآنزیمی ‌مانند آسکوربات‌،‌‌ اورات‌،‌‌ ویتامینE‌،‌‌ ویتامین A‌،‌‌ پیروات،‌‌ گلوتاتیون‌،‌‌ آلبومین،‌‌ یوبی کوئیتول(Ubiquitol)‌،‌‌ تائورین (Taurine)، هایپوتائورین و سلنیوم می­باشد. اسپرم­ها علاوه بر SOD که عمده­ترین آنتی‌اکسیدانت موجود در آنها را تشکیل می­‌دهد،‌‌ دارای آنتی‌ اکسیدانت­‌های آنزیمی‌ اولیه نیز می‌­باشند. آنتی‌اکسیدان‌های رژیم غذایی غالباً به شکل ویتامین C‌،‌‌ ویتامین E، بتاکاروتن­ها،‌‌ کاروتنوئیدها و فلاونوئیدها می­‌باشند. پروتئین‌های شلاته کننده‌ یون­های فلزی نظیر آلبومین،‌‌ سرولوپلاسمین‌،‌‌ متالوتیونئین (Metallothionein)‌،‌‌ ترانسفرین‌،‌‌ فریتین و میوگلوبولین،‌‌ به واسطه غیرفعال کردن انتقال یون­های فلزی که تولید رادیکال‌های آزاد را کاتالیز می‌­کنند‌،‌‌ عمل می­‌کنند. این ترکیبات همچنین پراکسیداسیون لیپیدی غشاء پلاسمایی اسپرم را کنترل می‌کنند و موجب حفظ یکپارچگی آن می‌­گردند. بررسی­‌های آزمایشگاهی صورت گرفته نیز نقش آنتی ­اکسیدانت­‌ها را در کاهش تولید ROS توسط اسپرم و بهبود توانایی تکاملی جنین مورد تأیید قرار داده است. در همین راستا،‌‌ گزارشات دیگری نیز بر نقش آنتی‌اکسیدانت­‌ها در کاهش آسیب DNA  و آپوپتوز در اسپرم­‌ها و نیز افزایش میزان بارداری و لانه‌گزینی بالینی صحه­ گذارده­‌اند.

 

منابع:

Walczak–Jedrzejowska, R., Wolski, J. K., & Slowikowska–Hilczer, J. (2013). The role of oxidative stress and antioxidants in male fertility. Central European journal of urology, 66(1), 60.

Agarwal, A., Tadros, H., Panicker, A., & Tvrdá, E. (2016). Role of oxidants and antioxidants in male reproduction. Oxidative Stress and Antioxidant Protection: The Science of Free Radical Biology and Disease, 221-252.

Wroblewski, N., Schill, W. B., & Henkel, R. (2003). Metal chelators change the human sperm motility pattern. Fertility and sterility, 79, 1584-1589.

Greco, E., Iacobelli, M., Rienzi, L., Ubaldi, F., Ferrero, S., & Tesarik, J. (2005). Reduction of the incidence of sperm DNA fragmentation by oral antioxidant treatment. Journal of andrology, 26(3), 349-353.

Agarwal, A., Nallella, K. P., Allamaneni, S. S., & Said, T. M. (2004). Role of antioxidants in treatment of male infertility: an overview of the literature. Reproductive biomedicine online, 8(6), 616-627.

Sies, H. (1993). Strategies of antioxidant defense. The FEBS Journal, 215(2), 213-219.

 

نوشته شده در از — دیدگاه‌تان را بنویسید

مهندسی ژنتیکی مخمر،‌روش جدید درمان استرس اکسیداتیو

بسیاری‌ از انواع استرس‌ها در سلول‌های دارای ژن HD (بیماری هانتینگتون) رخ می‌دهد و بررسی مکانیزم آن می‌تواند روش جدیدی را در جهت معرفی داروهای HD معرفی کند. در مطالعه جدید، مخمر برای تعیین این‌که کدام پروتئین می‌تواند این سلول‌ها را از آسیب و مرگ محافظت کند و کشف یک آنتی‌اکسیدان محافظ و یک داروی مرتبط بررسی شد.

ژن‌ها الگوی ساخت پروتئین‌ها در هر موجود زنده هستند که هر پروتئین نقش منحصر به فردی در سلول دارد.‌ ژنی که باعث بروز بیماری هانتینگتون می‌شود الگوی نادرست فولدینگ پروتئین را کد کرده و باعث بروز بیماری هانتینگتون می‌شود. مکانیسم این جهش به درستی مشخص نشده است اما حضور آن به سلول‌های مغزی آسیب می‌رساند.

بروز علایم HD و سایر اختلالات عصبی به صورت ناگهانی اتفاق می‌افتد، زیرا سلول‌های مغزی دارای مکانیسم‌های مبارزه با عوارض جانبی پروتئین‌های معیوب هستند. در حقیقت، برخی از مکانیسم‌های مولکولی به طور خاص جهت کمک به سلول‌ها برای محافظت در برابر اشتباهات ژنتیکی که باعث بیماری می‌شوند، ایجاد شده است. بنابراین، کدام بخش‌ مهمترین دفاع در برابر محیط سمی تولید شده توسط هانتینگتون جهش یافته ارائه می‌دهد؟ اگر محققان بتوانند مشخص کنند که کدام پروتئین‌ها به سلول‌ها کمک می‌کنند تا از مرگ سلولی در امان باشند، داروهای موثر برای تقویت دفاع سلولی معرفی می‌شود.

اما حتی ساده‌ترین سلول‌ها از هزاران پروتئین تشکیل شده‌است و این چالشی برای یافتن پروتئین موثر در این سیستم دفاعی است. اخیرا گروهی از محققین به مطالعه HD در سیستم بسیار ساده مخمر پرداختند. محققان می‌توانند قطعه کوچک از ژن HD انسان را به یک سلول مخمر وارد کنند تا مخمر بتواند پروتئین هانتینگتون جهش یافته تولید کند. سلول‌های مخمر تحت تاثیر ژن جهش یافته قرار گرفته و رشد این سلول‌ها را طی چند روز متوقف می‌کند. جهت بررسی مکانیسم تاثیرگذار در دفاع از مرگ سلولی جمعیت بزرگی از مخمرهای جهش‌یافته بررسی شدند و این آزمایش برای همه پروتئین‌های سلولی تکرار شد. اکثر گروه‌های مخمر دچار مرگ سلولی شدند اما برخی دیگر که دارای پروتئین اضافی بودند محافظت شدند.

محققین بیش از 300 پروتئین سرکوب کننده را کشف کردند که هنگام سنتز، مخمرها را از مرگ توسط هانتینگتون محافظت می‌کرد. آن‌ها از پایگاه‌های داده ژنتیکی و نرم‌افزار بررسی عملکرد پروتئین مخمر استفاده کردند تا مشخص شود کدام یک از آن‌ها مشابه پروتئین بدن است. یکی از قوی‌ترین پروتئین‌های سرکوب کننده، گلوتاتیون‌پراکسیداز1 یا Gpx1 نامیده می‌شود. از 300 پروتئین که به مخمرهای HD برای زنده‌مانی کمک کرد، Gpx1 نقش به‌سزایی داشته و می‌تواند به کاهش اثرات آنتی‌اکسیدانی کمک کند.

شواهد قوی وجود دارد که  نشان می‌دهد ROS در سلول‌های مغزی بیماران مبتلا به هانتینگتون افزایش می‌یابد. تاکنون، استراتژی‌های آنتی‌اکسیدانی برای درمان HD بسیار موثر بوده‌اند. بااین حال، Ebselen، که نقش پروتئین Gpx1 را تقلید می‌کند، نقش اندکی در مطالعات بالینی اولیه برای اختلالات سکته مغزی که در اثر افزایش تولید ROS به وجود آمده‌اند نشان می‌دهد.

مخمر دارای ژن HD زمانی‌که پروتئین آنتی‌اکسیدانی Gpx1 را دریافت می‌کند زنده‌مانی بهتری از خود نشان می‌دهد. اما چه موجودی نزدیکی سلولی بیشتری به انسان نسبت به مخمر دارد؟ مگس دارای ژن HD دارای مشکلات خواب و حرکت پروازی است و سلول‌های عصبی نور سنجی در چشمشان دچار اختلال می‌شود. زمانی‌که Gpx1 به صورت ژنتیکی به مگس‌های بیمار وارد شود، رفتار و سلول‌های عصبی آن‌ها بهبود می‌یابد. مگس های تیمارشده با Ebselen پیشرفت بیشتری را در بهبودی نشان می‌دهند. افزایش مقدار Gpx1 و یا تیمار با Ebselen سلول‌های موش را از افزایش مقدار ROS و دیگر مولکول‌های مضر محافظت می‌کند.

این‌ها یافته‌های هیجان انگیزی است، اما اگر آنتی‌اکسیدان‌های دیگر در مدل‌های حیوانی و آزمایش‌های بالینی HD بی‌اثر باشند، چرا Gpx1 یا Ebselen تاثیرگذارند؟ یک دلیل برای شکست درمان‌های آنتی‌اکسیدانی این است که آن‌ها با روش‌های متفاوت از سلول‌های مغزی HD عمل می‌کنند.

واقعیت این است که Gpx1 و Ebselen به بهبود تقریبی ​​در مخمر، سلول‌های موش و مگس منجر شده‌است اما به این معنی نیست که Ebselen آماده آزمایش‌های بالینی در HD است زیرا مطالعات نشان نمی‌دهند که آیا این ماده بر بهبود مستقیم سلول‌های مغزی تاثیرگذار هستند یا نه؟ با این وجود این دارو نقش محافظتی یک پروتئین آنتی‌اکسیدان را تقلید می‌کند و می‌تواند گام مهمی در درمان‌های مبتنی بر Ebselen باشد.

یکی از نتایج مهم این مطالعه که با استفاده از یک ارگانیسم ساده انجام شده است، معرفی 300 پروتئین است که احتمالا در حفاظت سلولی در HD نقش دارند. هم‌چنین مطالعات بیشتر نشان داد برخی از پروتئین‌ها به صورت تعاونی عمل کرده و در یک شبکه مشترک به رغم حضور ژن معیوب باعث زنده‌مانی بیشتر سلول می‌شوند.

 

منابع:

Giorgini, F., Guidetti, P., Nguyen, Q., Bennett, S.C. and Muchowski, P.J., 2005. A genomic screen in yeast implicates kynurenine 3-monooxygenase as a therapeutic target for Huntington’s disease. Nature genetics, 37(5), p.526.

Bates, G.P., MacDonald, M.E., Baxendale, S., Sedlacek, Z., Youngman, S., Romano, D., Whaley, W.L., Allitto, B.A., Poustka, A., Gusella, J.F. and Lehrach, H., 1990. A yeast artificial chromosome telomere clone spanning a possible location of the Huntington disease gene. American journal of human genetics, 46(4), p.762.

Mason, R.P. and Giorgini, F., 2011. Modeling Huntington disease in yeast: perspectives and future directions. Prion, 5(4), pp.269-276.

نوشته شده در از — دیدگاه‌تان را بنویسید

دفاع آنتی‌اکسیدانی در اسکیزوفرنی

دفاع آنتی‌اکسیدانی در اسکیزوفرنی ، اختلال دو قطبی کاهش می‌یابد

نتایج حاصل از یک مطالعه تونسی نشان می‌دهد که سیستم دفاعی آنتی‌اکسیدانی در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی و اختلال دو قطبی (BD) تغییر می‌کند.

انور مکری (دانشگاه موناستیر) و تیم او دریافتند که بیماران اسکیزوفرنی و BD سطح گلوتاتیون کل (GSHt) پایین‌تر و سطح پایین‌تر گلوتاتیون احیا (GSHr) نسبت به افراد سالم روانی (گروه کنترل) دارند. علاوه بر این ، فعالیت آنزیم‌های آنتی‌اکسیدانی خاص در بیماران در مقایسه با گروه کنترل کاهش یافته است.

محققان اعصاب و روانشناسی و روانپزشکی بیولوژیکی اظهار داشتند: “کمبود GSH ممکن است یک نشانگر غیرمستقیم مهم استرس اکسیداتیو در اسکیزوفرنی و BD باشد.”

این تیم، 46 بیمار اسکیزوفرنی (میانگین سنی 33/2 سال) ، و30 بیمار مبتلا به BD ( میانگین سنی 31.3 سال) و 40 نفر شاهد (میانگین سنی 32.3 سال) را مورد مطالعه قرار دادند.

نمونه خون از كليه شركت كنندگان جمع آوري شد و سطح GSHt ، GSHr ، گلوتاتيون اكسيد شده ، سوپراكسيد دیسموتاز (SOD) ، گلوتاتيون پراكسيداز و كاتالاز مورد ارزيابي قرار گرفت.

محققان دریافتند که بیماران اسکیزوفرنی و BD میانگین سطح GSHt به طور معنی داری پایین‌تر از گروه شاهد داشتند که به ترتیب 601/64 و 552/21 در مقابل 826/15 میکرومول در لیتر نشان داد و سطح GSHr پایین‌تر به مقدار  579/85 و 526/23 در مقابل 794/91 میکرومول در لیتر بود.

علاوه بر این ، سطح فعالیت SOD در بیماران اسکیزوفرنی در مقایسه با بیماران مبتلا به BD و شاهد،1/63 در مقابل1/17 و 2/35 واحد در میلی‌گرم Hb ، سطح فعالیت کاتالاز 146/9 در مقابل 216/05 و 285/15 واحد در میلی گرم Hb گزارش شد.. تفاوت بین بیماران BD و گروه شاهد از نظر میزان کاتالاز نیز معنی دار بود.

از نظر سطح فعالیت گلوتاتیون پراکسیداز اختلاف معنی داری بین گروه‌ها مشاهده نشد.

مکری و تیم او نتیجه گرفتند: “نتایج مطالعه حاضر نشان می‌دهد که در اسکیزوفرنی و BD تغییری در سیستم دفاعی آنتی اکسیدانی وجود دارد.”

آن‌ها می‌افزایند: “پیوند پیشنهادی که بین سیستم دفاعی آنتی اکسیدانی و فیزیوپاتولوژی اسکیزوفرنی و BD وجود دارد ، یک مبنای نظری برای توسعه راهکارهای درمانی جدید مانند مکمل پیش ماده گلوتاتیون یا سایر آنتی‌اکسیدان‌ها فراهم می‌کند.”

 

منابع:

Das, T.K., Javadzadeh, A., Dey, A., Sabesan, P., Theberge, J., Radua, J. and Palaniyappan, L., 2019. Antioxidant defense in schizophrenia and bipolar disorder: A meta-analysis of MRS studies of anterior cingulate glutathione. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 91, pp.94-102.

 

Bai, Z.L., Li, X.S., Chen, G.Y., Du, Y., Wei, Z.X., Chen, X., Zheng, G.E., Deng, W. and Cheng, Y., 2018. Serum oxidative stress marker levels in unmedicated and medicated patients with schizophrenia. Journal of Molecular Neuroscience, 66(3), pp.428-436.